“La sustancia” trata de una bellísima mujer, Elizabeth Sparkle, interpretada magistralmente por Demi Moore, que ha tenido una exitosa carrera en el mundo del espectáculo. Se sabe que ganó un Oscar y ahora tiene un programa matutino de ejercicios. Muchas fotografías gigantes, que muestran su espectacular figura, belleza y juventud, empapelan su lugar de trabajo y toda la ciudad. Sin embargo, a Elizabeth le "llegó la hora". Harvey, tan repugnante como nos imaginamos a Harvey Weinstein, interpretado por Dennis Quit, es un exitoso productor y también el encargado de decirle el día de su cumpleaños 50 que llegó el final (“¿el final de qué?", pregunta ella).

Luego de un accidente de coche provocado por la distracción que le ha producido ver cómo su imagen es arrancada de las vallas publicitarias, conoce a un médico que le entrega información sobre un tratamiento para conseguir una "segunda oportunidad". El tratamiento consiste en unos inyectables que harán que ella dé a luz, por la espalda, a la nueva Elizabeth, una........

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