Kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücre tedavisi, lösemi ve lenfoma gibi kan kanserleri için etkili bir tedavi yöntemidir. Bununla birlikte, immünoterapi, tümör hücrelerinin genellikle tutarlı bir yüzey hedefi paylaşmaması nedeniyle katı tümörlere karşı zorluk yaşamaktadır. Buna ek olarak, birçok katı tümör, T hücrelerini bloke eden yoğun bir skar dokusu ve bağışıklık baskılayıcı hücre ağı tarafından korunmaktadır.

Bu zorlukların üstesinden gelmek için, Memorial Sloan Kettering (MSK) Kanser Merkezi araştırmacıları, tümör mikroortamında ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörü (uPAR) yüzey proteinini taşıyan destekleyici hücrelere saldıran yeni bir CAR T hücresi geliştirdiler. Bu çalışma, ‘Yakınsak bir uPAR pozitif tümör ekosistemi, CAR T hücre tedavisine karşı geniş bir savunmasızlık yaratıyor’ başlığıyla Cell dergisinde yayımlandı.

UPAR YÜZEY PROTEİNİNİ HEDEFLİYOR

Sonuçlar, çalışmada analiz edilen 14 insan kanseri türünün 12’sinde uPAR’ın yüksek olduğunu gösterdi. Yüksek uPAR ifadesi, genellikle ‘genomun koruyucusu’ olarak adlandırılan tümör baskılayıcı p53’ü tehlikeye atan mutasyonlar ve KRAS ile RAS yolundaki diğer genlerdeki aktive edici mutasyonlarla güçlü şekilde ilişkilendirildi. Buna ek olarak, yüksek uPAR seviyeleri, agresif kanserin tüm ayırt edici özellikleri olan hücresel plastisite, inflamasyon ve fibrozis için önemli olan genlerin aktivasyonuyla ilişkilendirildi.

MSK kanser biyolojisi ve genetiği programının başkanı ve çalışmanın araştırmacılarından Scott Lowe, yeni uPAR hedefleme yaklaşımının laboratuvarda akciğer, pankreas ve yumurtalık kanserleri de dahil olmak üzere çeşitli katı tümör türlerini küçülttüğünü ve hatta bazı deneylerde metastazları yok ettiğine dikkat çekti. Bu mühendislik ürünü hücreler, tümör büyümesi için koruyucu bir ortam sağlayan katı tümör hücrelerini, fibroblastları ve immün baskılayıcı miyeloid hücreleri seçici olarak ortadan kaldırdı.

YENİ TÜMÖRE DİRENÇ YARATTI

Araştırma ekibi, uPAR hedefli CAR T hücrelerinin etkinliğini, kanser hücreleri, farelerde yetiştirilen insan tümörleri ve metastatik hastalığı taklit eden fare modelleri de dahil olmak üzere bir dizi preklinik sistemde test etti. Tedavi edici etki, kemoterapi ajanı sisplatin gibi tedavilerle birleştirildiğinde daha da artırıldı.

Yumurtalık kanseri fare modelinde, uPAR hedefli CAR T hücreleri kalıcı remisyonlara yol açtı. Tümörleri ortadan kaldırılan fareler ayrıca yeni tümör geliştirmeye de direnç gösterdi; bu da CAR T hücrelerinin aktif kaldığını gösteriyor. Ayrıca, ameliyattan sonra tek bir adjuvan dozda uygulanan mühendislik ürünü hücreler, farelerdeki kalıntı hastalığı ortadan kaldırdı. Buna karşılık, sadece ameliyat tek başına yalnızca geçici tedavi edici etkiler sağladı.

By focusing on uPAR, the new approach allows researchers to target cells in a particular state rather than a specific type of cell. The findings support recent work from MSK showing that even when such cells represent only a subpopulation of the tumor, their elimination can lead to tumor collapse, and highlighting the functional importance of these specialized cell states.

uPAR’a odaklanarak, yeni yaklaşım araştırmacıların belirli bir hücre tipini değil, belirli bir durumdaki hücreleri hedeflemesine olanak tanıyor. Bulgular, bu tür hücrelerin tümörün yalnızca bir alt popülasyonunu temsil etse bile, bunların ortadan kaldırılmasının tümörün çökmesine yol açabileceğini gösteren çalışmaları destekliyor ve bu özelleşmiş hücre durumlarının fonksiyonel önemini vurguluyor.

BİYOPSİ OLMADAN İZLEME

CAR T hücrelerinin ötesinde, uPAR, antikor-ilaç konjugatları (AİK’lar), antikorla iletilen radyasyon ve CAR tabanlı doğal öldürücü hücre tedavileriyle de hedeflenebilir. Araştırmacılar ayrıca, biyopsi olmadan uPAR yüksek hastalığı izlemek için iki potansiyel yaklaşım gösterdi: kanda suPAR’ı (uPAR’ın çözünür bir parçası) ölçmek ve tümörleri ve metastazları tanımlamak ve kanser tedavisine verilen yanıtı zaman içinde izlemek için uPAR hedefli PET taramaları kullanmak.

Car-T hücre tedavisi nedir: Biyolojide, kimerik antijen reseptörleri (CAR’lar) -kimerik immünoreseptörler, kimerik T hücre reseptörleri veya yapay T hücre reseptörleri olarak da bilinir- T hücrelerine belirli bir antijeni hedefleme yeteneği kazandırmak için tasarlanmış reseptör proteinleridir. Reseptörler, antijen bağlama ve T hücre aktivasyon fonksiyonlarını tek bir reseptörde birleştirdikleri için kimeriktir.

CAR T hücre tedavisi, kanseri tedavi etmek için CAR’larla tasarlanmış T hücrelerini kullanır. T hücreleri, kanser hücrelerini tanımak ve yok etmek için modifiye edilir. Standart yaklaşım, hastalardan T hücreleri toplamak, genetik olarak değiştirmek ve ardından ortaya çıkan CAR T hücrelerini tümörlerine saldırmak için hastalara enjekte etmektir (Wikipedia-05.04.2026).

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2

© Aydınlık